ASAS PERANCANGAN OBAT

Asas Perancangan Obat

Pengertian

Rancangan Obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin.

Tujuan dari rancangan obat

Pada awalnya tujuan perancangan obat adalah mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomi, kemudian berkembang untuk mendapatkan obat dengan efek samping yang minimal (aman digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan meningkatkan

kenyamanan pemakaian obat. Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui manipulasi molekul.

Langkah Penting dalam Pengembangan Obat

a.       Mencari Senyawa Penuntun

Beberapa pendekatan dalam mencari dan menemukan senyawa penuntun (lead compound, parent compound) antara lain:

b.      Penapisan Acak Senyawa Produk Alam

Penemuan senyawa produk alam pada umumnya dilakukan karena penapisan secara masal dari bahan alam, diisolasi dan dimurnikan senyawa yang terkandung, ditentukan struktur kimianya, diuji dengan sistem uji biologis dengan metode yang sesuai ( in vitro, in situ dan in vivo) sehingga didapatkan senyawa penuntun.

c.        Senyawa Kimia Aktif dari Kejadian secara tidak Sengaja atau  Kebetulan Beberapa obat kadang-kadang diketemukan kebetulan dalam laboratorium  atau klinik oleh ahli farmasi,ahli kimia, dokter atau peneliti lain.

d.      Uji Metabolit Obat

Mungkin Memberikan Aktivitas Kadang-kadang ada obat yang menimbulkan aktivitas setelah mengalami proses metabolisme (pra-obat/pro-drug). Hasil metabolit aktif tersebut dapat digunakan langsung sebagai obat atau dijadikan senyawa penuntun.

Contoh : Prontosil rubrum direduksi menjdi sulfanilamid yang berkhasiat sebagai antibakteri.

e.       Studi Biomolekul dan Endokrinologi

Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi pada manusia dan mamalia, merupakan lapangan yang luas untuk mencari secara sistematik senyawa bioaktif yang mungkin dapat dijadikan senyawa penuntun. Berkembangnya pengetahuan tentang peran Replikasi kromosom dan multiplikasi biopolimer membuka lapangan baru untuk menemukan senyawa penuntun pada rancangan obat. Replikasi ADN, transkripsi informasi genetik dari ADN ke mesengger ARN, dan translasi protein pada ribosom memerlukan perhatin yang khusus karena banyak senyawa aktif yang dapat mempengaruhi tahap-tahap penting proses biosintesis protein tersebut.

Contoh :

Antibiotik mitomisin C bekerja sebgai antikanker dengan menghambat proses replikasi ADN melalui reaksi alkilasi

Doksorubisin bekerja sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi dan trans-kripsi ADN, melalui interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada double heliks ADN.

Langkah-langkah perancangan obat :

a.       Mencari senyawa penuntun (lead compound),

yaitu senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapeutik, aksi toksik, regulasi fisiologis, hormon, dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuh-tumbuhan.

b.       Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur),

Yaitu mensintesis sejumlah turunan senyawa penuntun, melakukan identifikasi strukrtur dan menguji aktivitas biologisnya. Gugus atau substituen yang disubsitusikan dapat dipilih dengan menggunakan metode Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode Rangkaian optimisasi simpleks atau Analisis klaster. Jumlah senyawa yang disintesis tergantung dari metode yang digunakan.

c.       Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi. Pada tahap ini umumnya digunakan model LFER Hansch (model ekstratermodinamik) atau model de novo Free-Wilson. Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter lipofilik seperti log P, , f dan Rm, parameter elektronik, seperti pKa,π ∂, ∂i, ∂*, F, dan R, serta parameter sterik, seperti MR, (P), Es, L, dan B₁-B5.

d.      Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut. Peneliti harus sudah yakin bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis merupakan pilihan”terbaik” secra hipotesis.

e.         Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.

f.         Merancang aturan dosis yang sesuai

a.       Merancang Struktur Kimia Baru dan Penetapan Aktivitas Biologis

Dasar pengembangan ini adalah melakukan sintesis senyawa secara kimia murni kemudian dilakukan penapisan aktivitas biologisnya secara acak lengkap dengan harapan beberapa diantaranya mungkin menunjukkan aktivitas yang berguna.  Diperkirakan untuk mendapatkan obat antikejang baru, diperlukan penapisan lebih kurang 500.000 senyawa kimia.

Contoh lain adalah cara penapisan acak secara langsung dan rasional dalam usaha mndapatkan obat antimalaria seperti klorokuin, ternyata memerlukan penapisan lebih kurang 14.000 senyawa kimia. Obat yang didapat dengan metode ini antara lain adalah asetaminofen,sebagai hasil metabolit asetanilid atau fenasitin , sikloguanil dari klorguanid, desipramin, dari imipramin, oksofenarsin dari arsfenamin, dan oksifenabutazon dari fenilbutazon.

b.      Pengembangan Senyawa Penuntun

Senyawa penuntun yang mempunyai aktivitas biologis tertentu dan menarik untuk digunakan sebagai bahan awal pengembangan obat baru dapat dikembangkan lebih lanjut dengan tujuan pengembangan subsitusi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman, dan efek samping minimal, tujuan perubahan spectrum aktivitas, dan tujuan modulasi farmakokinetik.

1. Pengembangan substituisi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten,spesifik, aman, dan efek samping minimal.

2. Pengubahan spektrum aktivitas

Contoh :

a. Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis spesifik.

b. Memisahkan komponen utama dari spektrum aktivitas ke dalam     molekul

c. Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda

d.Memperkecil efek samping obat

e. Selektif terhadap spesies atau organ tertentu

3. Tujuan suatu modulasi farmakokinetik

yaitu mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif dengan melakukan modifikasi molekul.

a.       Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek,yaitu mengatur hubungan   antara dosis obat dengan kadar dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan potensi obat. Contoh: pengembangan turunan benzil penisilin sehingga tahan terhadap asam lambung dan dapat diberikan peroral, seperti ampisilin.

b.      Modulasi hubungn waktu-kadar,yaitu dengan membuat sedian depo atau sediaan lepas lambat bila diinginkan efek obat yang lebih lama,atau dibuat sediaan intravena bila diinginkan efek obat yang cepat.

c.       Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen. Misalnya obat dibuat hidrofilik kuat sehingga tidak dapat menembus membran biologis tertentu dan efek pada kompartemen tertentu. Contoh: sulfatiasol dirancang dalam bentuk hemiptalil(ptalilsulfatiasol) atau hemisuksinil amida(suksisnilsulfatiasol) yang sukar diabsorsi dalam saluran cerna,sehingga efektif untuk poengobatan infeksi saluran cerna.

Pengembangan Obat

Ariens membagi prosedur pengembangan obat berdasarkan perubahan stuktur dan sifat kimia fisika sebagai berikut:

a.       Pembuatan sediaan homolog.

Mengubah jenis atau kedudukan subtituen pada rantai samping.

b.      Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus fungsi yang ada.

Contoh : pengembangan turunan sulfonamida dan turunan penisilin.

c.       Melakukan penyederhanaan struktur.

Contoh: penyederhanaan struktur kokain (anestesis setempat) dihasilkan benzokain dan prokain.

d.      Konversi produk alami.

e.       Contoh : aktivitas dan -adrenergik dari turunan katekolamin α β

f.       Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari subtituen.

g.      Contoh : pengembangan turunan kloramfenikol

h.      Penggunaan prinsip isosterik

i.        Penggantian gugus ester (COO) pada molekul prokain, senyawa   anestesi setempat, dengan gugus amida (CONH) akan menghasilkan prokainamid yang berkhasiat antiaritmia.

j.        Memisahkan campuran isomer

k.      Pembentukan senyawa kembar

l.        Modifikasi molekul secara alami.

m.    Transformasi mikroba

DAFTAR PUSTAKA

Siswandono, B.S. 1998. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat. Surabaya:Airlangga University Press.


PERTANYAAN:
1.       Dalam merancang suatu senyawa obat, langkah apa yang digunakan untuk meminimalisisr kegagalan hasil?

2.       Menurut kamu apakah sudah tepat sistem perancangan obat di Indonesia? adakah langkah-langkah lain untuk meningkatkan kualitas dari obat yang ada di Indonesia?

3.       Tolong jelaskan bagaimana cara melakukan penyederhanaan struktur?

4.       Jelaskan pembuatan seri senyawa homolog?